La conquête d'Oaxaca fut relativement pacifique, puisque les seigneurs zapotèques et mixtèques pensaient trouver chez les Européens les alliés dont ils avaient besoin pour vaincre les Aztèques.
En revanche, d'autres groupes comme les Zapotèques de la Sierra, les Chontales et surtout les Mixes ont résisté et ont mené une suite de rébellions. Après leur triomphe et toujours au XVIe siècle, les Espagnols dépouillèrent les indigènes de leurs terres, légalisant cette action par des encomiendas, mercedes et divisions accordées par le roi, soulignant ainsi, dès le début de la conquête espagnole, le déséquilibre et la inégalité qui prévaudrait entre la société espagnole et autochtone.
Les abus des colonisateurs étaient si abondants qu'une bonne partie du travail des deux Audiencias et du vice-roi Antonio de Mendoza visait à limiter le pouvoir du marquis de Valle de Oaxaca, Hernán Cortés, et celui des encomenderos. Ils ont donc proposé de renforcer l'autorité royale et c'est pourquoi les nouvelles lois (1542) ont été promulguées et une administration complexe a été créée. La tâche d'évangélisation dans les zones mixtèque et zapotèque était l'œuvre de l'ordre dominicain qui a construit, avec un travail essentiellement indigène, de somptueuses églises et couvents dans les lieux où se concentraient les grands centres de population, tels que la ville d'Antequera, Yanhuitián et Cuilapan. .
La conquête spirituelle était plus radicale et violente que la conquête militaire. Pour maintenir le contrôle de la population, les conquérants ont maintenu, avec des modifications, certaines structures indigènes de telle sorte que certains des chefs de la vallée d'Oaxaca et de la Mixteca Alta ont réussi à conserver d'anciens privilèges et propriétés; Au lieu de cela, pour convertir les peuples d'Amérique au christianisme, les missionnaires se sont efforcés de détruire toute trace de la religion du monde préhispanique.
Malgré le déclin démographique de la population indigène, causé par les épidémies et les mauvais traitements, le XVIe siècle a été marqué par une croissance économique due à l'introduction de nouvelles techniques, cultures et espèces. Dans la Mixtèque, par exemple, de bons profits ont été tirés de l'exploitation des vers à soie, du bétail et du blé. Le développement du marché urbain et des mines a contribué à cette croissance.
Cependant, cette prospérité a été interrompue par les problèmes rencontrés par l'exploitation minière depuis 1590. Le commerce entre Séville et l'Amérique a diminué et le déclin de la population a fait baisser la consommation des villes et la main-d'œuvre a été réduite à son expression minimale.
Au XVIIe siècle, celle de la dépression économique, c'est lorsque les structures coloniales sont définies, le schéma de domination est consolidé et les mécanismes d'une économie dépendante sont établis. L'application d'un monopole et d'un système commercial centralisé a entravé le développement économique régional, poussant des régions aussi riches que la vallée d'Oaxaca à orienter leur économie vers l'autosuffisance malgré l'importance de la production et du commerce du cacao, de l'indigo et de la cochenille. .
Déjà dans la seconde moitié du XVIIe siècle, l'économie de la Nouvelle-Espagne commença à s'améliorer: la production minière reprit, le commerce avec l'Amérique centrale et le Pérou fut à nouveau autorisé et la population indigène commença à se redresser. À cette époque, les Espagnols vivant dans la Mixtèque et dans la vallée d'Oaxaca se sont consacrés à l'élevage de bétail dans de grandes proportions et les haciendas ont réussi à combiner la production de blé et de maïs avec l'élevage de bétail. L'économie coloniale a été restructurée entre 1660 et 1692, jetant les bases du siècle des Lumières.
La Nouvelle-Espagne grandit et prospère au siècle des Lumières. Le territoire double, la population triple et la valeur de la production économique six fois. Le meilleur exemple de ces avancées est observé dans les mines, axe économique central qui, tout en asservissant toujours, est passé de 3 300 000 pesos en 1670 à 27 000 000 en 1804.
L'opulence de la Nouvelle-Espagne se manifeste dans l'intense activité de construction et déborde dans la magnificence du baroque, c'est alors qu'à Antequera, ils construisirent, entre autres, la chapelle du Rosaire de l'église de Saint-Domingue, l'église de la Soledad, San Agustín et Consolación.
Le XVIIIe siècle a été le siècle des réformes politiques et économiques modernisées entreprises par les rois Bourbon.
En 1800, le Mexique était devenu un pays d'une richesse extraordinaire mais aussi d'une extrême pauvreté, la majorité de la population était attachée aux haciendas et aux communes, ils étaient maltraités sur les lieux de travail, réduits en esclavage dans les mines et les moulins, sans liberté, sans argent. et sans aucune chance de s'améliorer.
Les Espagnols de la péninsule monopolisaient le pouvoir politique et économique; Ces conditions d'inégalités sociales, économiques et politiques ont accumulé des tensions et du mécontentement. En revanche, l'impact d'événements tels que la Révolution française, l'indépendance des États-Unis et la Révolution industrielle anglaise ébranle les consciences américaines et l'idée de l'indépendance de la Nouvelle-Espagne commence à prendre forme dans les créoles.
