La colonisation de ces terres lointaines a été réalisée grâce à la volonté inébranlable et au travail inlassable d'un groupe de missionnaires jésuites qui, sachant que les conquérants n'avaient pas pu soumettre les aborigènes, ont décidé de leur apporter l'Évangile, réalisant ainsi avec la parole ce que cela n’a pas été réalisé au moyen d’armes.
Ainsi, à la fin du XVIIe siècle, à l'initiative enthousiaste du jésuite Eusebio Kino, qui obtint la permission des autorités espagnoles de se lancer dans l'expédition de l'amiral Isidro Atondo y Antillón, les missionnaires arrivèrent sur ce qu'on croyait alors être une île, pour évangéliser ses habitants indomptés. Pour accorder cette permission, la Couronne avait posé comme condition que la conquête se fasse au nom du roi d'Espagne et que les missionnaires obtiennent eux-mêmes les ressources pour mener à bien l'entreprise.
La première mission, Santa María de Loreto, a été fondée en 1697 par le père José María Salvatierra, qui avait été à Tarahumara, et à qui le père Kino a proposé d'accomplir la grande œuvre. Santa María de Loreto fut pendant plus de cent ans la capitale politique, économique et religieuse des Californies.
Au cours des trois quarts de siècle qui suivirent, les missionnaires fondèrent une chaîne de dix-huit superbes forteresses, reliées par la soi-disant «route royale» qu'ils construisirent eux-mêmes, reliant la région de Los Cabos, au sud de la péninsule, à la frontière actuelle avec notre voisin au nord; Cela a été possible car parmi les missionnaires, il y avait des aumôniers connaissant la construction et le génie hydraulique.
Certaines de ces formidables constructions survivent en parfait état, comme San Ignacio, l'une des plus belles et des mieux conservées, construite par le père Juan Bautista Luyando en 1728; celui de San Francisco Javier, fondé en 1699, qui se composait d'une humble chapelle en pisé et d'une maison de prêtre construite par Fray Francisco María Piccolo; le bâtiment actuel a été construit en 1774 par le père Miguel Barco et, en raison de sa belle architecture, il a été considéré comme "le joyau des missions de Baja California Sur"; celle de Santa Rosalía de Mulegé, fondée en 1705 par le père Juan María Basaldúa, à 117 kilomètres au nord de Loreto, était l'une des mieux situées, puisqu'elle était construite dans une oasis au bord de la mer.
Les missions allient la beauté de l'architecture et la richesse de la décoration à un environnement pratique, qui permet de s'établir autour d'elles. Les missionnaires ont non seulement évangélisé les aborigènes, mais leur ont appris à rendre le désert fructueux avec des palmiers dattiers; ils ont introduit le bétail et la culture du maïs, du blé et de la canne à sucre; Ils ont réussi à faire de la terre produire des arbres fruitiers comme l'avocat et les figues, et afin de se conformer aux rites religieux qui exigeaient du vin et de l'huile, ils ont obtenu la permission de cultiver la vigne et l'olivier, ce qui était interdit dans le reste de la L'Espagne, et grâce à cela aujourd'hui, d'excellents vins et huile d'olive sont produits dans la région. Et si tout cela ne suffisait pas, ils ont également introduit les premiers rosiers qui ont fleuri dans ces terres et qui ornent aujourd'hui les parcs et jardins de toute la péninsule.
