La présence des Espagnols, à la fin du XVIe siècle, à l'endroit où se trouve aujourd'hui la ville de San Luis Potosí, répondait à des raisons militaires, compte tenu de la belligérance dont les indigènes Guachichil faisaient preuve.
Les Espagnols les ont maîtrisés puis les ont réunis dans la ville de San Luis pour mieux les contrôler, mais ils ont également amené avec eux une garnison de Tlaxcalans qui s'est installée à Mexquitic. Avec la découverte des mines de San Pedro en 1592 et le développement consécutif de l'exploitation minière, les mineurs ont négocié avec Juan de Oñate et les indigènes pour s'installer dans la plaine de San Luis Mexquitic, plus tard San Luis Minas del Potosí, où ils ont installé le profiter des haciendas et de leurs maisons. La ville nouvelle, qui serait reconnue comme telle au milieu du XVIIe siècle, a reçu le contour commun des colonies espagnoles en Amérique: la grille en damier, avec la place principale au centre et la cathédrale et les maisons royales sur ses côtés. Mais en raison de la construction de grandes églises et couvents, ainsi que de la présence de domaines miniers et de quelques cours d'eau, l'expansion de la ville a dû sacrifier la régularité géométrique de ses rues, de sorte qu'elles se trouvaient en dehors du secteur central. Ils ne sont pas droits ou de la même largeur, donnant une apparence très originale à San Luis Potosí.
Contrairement à d'autres villes d'origine minière, telles que Guanajuato ou Zacatecas, l'irrégularité à San Luis n'atteint cependant pas un caractère labyrinthique. Comme dans d'autres villes coloniales du Mexique, la prospérité de l'exploitation minière et du commerce à la fin du XVIIe et au début du XVIIIe siècle a conduit à la reconstruction des principaux édifices religieux, tels que le temple et le couvent de San Francisco (qui abrite actuellement le Museo Regional Potosino ), auxquels ont été ajoutés la chapelle Aranzazú et le temple du Tiers-Ordre, ainsi que l'ancienne paroisse et la cathédrale actuelle, qui au XIXe siècle ont continué à recevoir de nouveaux travaux de décoration, et le sanctuaire de Guadalupe, de la dernière moitié du XVIIIe siècle, oeuvre du constructeur Felipe Cleere. Aussi de l'époque et du même auteur se trouve l'ancien bâtiment des Cajas Reales, en face de la place.
De la fin du siècle et du célèbre Miguel Constanzó (auteur du bâtiment de la Citadelle à Mexico) se trouvent les nouvelles maisons royales, actuellement le palais du gouvernement. Un bon exemple d'architecture civile est la maison de l'enseigne Manuel de la Gándara. L'un des temples coloniaux, celui d'El Carmen, du milieu du XVIIIe siècle, présente une intéressante façade ornée avec des colonnes salomoniennes (spirale) entourées de guirlandes de pierre. Ses autels d'or (sauf le principal) sont l'un des rares qui ont survécu dans cette ville au changement de mode qui, à la fin de la colonie, les a remplacés par des néoclassiques.
Les vieilles maisons de San Luis offrent d'excellents exemples de pierres apparentes sur leurs façades et patios. La sécularisation progressive de la vie au Mexique à la fin de la période coloniale et au début de l'ère indépendante, a permis à l'architecture civile d'acquérir une importance croissante dans cette ville également. Le célèbre architecte Francisco E. Tresguerras a conçu le projet du théâtre Calderón dans les premières décennies du XIXe siècle, dans le style néoclassique dominant de ces années. À la même époque, la colonne de la place a été érigée et l'aqueduc de la Cañada del Lobo a été construit, avec la splendide boîte à eau, œuvre de Juan Sanabria, qui identifie San Luis Potosí. Pendant le Porfiriato, le Teatro de La Paz a été construit, d'un caractère classique et également emblématique de la ville, l'oeuvre de José Noriega.
